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Dans le Japon de la Seconde Guerre mondiale, un adolescent et sa petite soeur sont livrés à eux-mêmes après la mort de leur mère dans les bombardements massifs de la ville de Kobe.
Ashitaka se retrouve atteint par un mal mystérieux. Il part à la recherche vers l’Ouest et rencontre San, une jeune fille qui vit avec les loups.